細胞免疫療法在自身免疫性疾病中的應(yīng)用
自身免疫性疾病(autoimmune diseases，ADs)是由于自身抗原免疫耐受紊亂、機體對自身抗原發(fā)生免疫反應(yīng)導(dǎo)致機體損害的一類疾?。▓D1）。因此，ADs本質(zhì)上是一種免疫失衡和混亂，是由于人體免疫系統(tǒng)錯誤地攻擊自身成分而發(fā)生的一系列疾病。ADs包括器官特異性ADs和系統(tǒng)性ADs。器官特異性ADs是指患者的病變一般局限于某一特定的器官，由針對特定器官的自身免疫反應(yīng)引起，主要包括橋本甲狀腺炎、Graves病、重癥肌無力等。系統(tǒng)性ADs是指免疫反應(yīng)造成全身多器官和組織的病理損傷，主要包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、干燥綜合征（SS）等[1]。
圖1: 自身免疫環(huán)路觸發(fā)慢性炎癥和組織損傷
圖2：CAR-T細胞療法應(yīng)用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療結(jié)果
圖3：CD19 CAR T細胞療法在自身免疫性疾病中的臨床療效
圖4：CD19 CAR-T細胞療法在自身免疫性疾病中的短期安全性
圖5：CD19 CAR-T細胞療法在自身免疫性疾病中的長期安全性
圖6：抗合成酶綜合征的體征
圖7：CAR T細胞處理后肌酐激酶濃度變化
圖8:CAR T細胞的數(shù)量在體內(nèi)的變化
圖9：患者肌炎的病變完全消退且呼吸道癥狀有所改善
圖10：Cartesian的RNA Armory技術(shù)平臺工作原理
圖11：接受治療12周時疾病嚴重程度指標(biāo)的改變
圖1: 自身免疫環(huán)路觸發(fā)慢性炎癥和組織損傷
目前，自身免疫性疾病主要由廣泛的免疫抑制劑和阻斷抗體治療，這些藥物可以控制疾病，但通常不能治愈。靶向CD19的嵌合抗原受體CAR-T細胞在B細胞惡性腫瘤中非常有效。同時，CD19 CAR-T細胞也靶向觸發(fā)自身免疫性疾?。ˋID）的自身反應(yīng)性B細胞，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、特發(fā)性炎癥性肌炎（IIM）和系統(tǒng)性硬化癥（SSc）。
1、靶向CD19的CAR-T治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡
對于系統(tǒng)性紅斑狼瘡，患者包括雙鏈DNA（dsDNA）和核蛋白在內(nèi)的核抗原的免疫耐受性被破壞，導(dǎo)致T淋巴細胞減少、抑制性T細胞功能降低、B細胞過度增生，從而產(chǎn)生大量針對dsDNA和其他核抗原的自身抗體。由于B細胞對DNA和核抗原的反應(yīng)要先于臨床癥狀的出現(xiàn)，因此，通過B細胞耗竭來治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種有吸引力的新策略。
早在2021年8月5日，德國埃爾朗根-紐倫堡大學(xué)（FAU）的 Georg Schett 教授等人在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上發(fā)表臨床研究論文：CD19-Targeted CAR T Cells in Refractory Systemic Lupus Erythematosus[2]，首次將CAR-T細胞療法應(yīng)用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療，并成功治療了一名年輕女性患者。結(jié)果顯示（圖2），從自身免疫疾病的患者中生產(chǎn)CAR-T細胞是可行的，同時，患者對CAR-T細胞輸注具有良好的耐受性，且沒有導(dǎo)致任何嚴重的毒性作用。這種治療方法使體內(nèi)B細胞快速清除，同時伴隨著外周血中CAR-T細胞的快速擴增。患者3個月后癥狀緩解，所有免疫抑制劑(包括糖皮質(zhì)激素)均已停用，并在18個月內(nèi)無疾病復(fù)發(fā)跡象。
1、靶向CD19的CAR-T治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡
對于系統(tǒng)性紅斑狼瘡，患者包括雙鏈DNA（dsDNA）和核蛋白在內(nèi)的核抗原的免疫耐受性被破壞，導(dǎo)致T淋巴細胞減少、抑制性T細胞功能降低、B細胞過度增生，從而產(chǎn)生大量針對dsDNA和其他核抗原的自身抗體。由于B細胞對DNA和核抗原的反應(yīng)要先于臨床癥狀的出現(xiàn)，因此，通過B細胞耗竭來治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種有吸引力的新策略。
早在2021年8月5日，德國埃爾朗根-紐倫堡大學(xué)（FAU）的 Georg Schett 教授等人在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上發(fā)表臨床研究論文：CD19-Targeted CAR T Cells in Refractory Systemic Lupus Erythematosus[2]，首次將CAR-T細胞療法應(yīng)用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療，并成功治療了一名年輕女性患者。結(jié)果顯示（圖2），從自身免疫疾病的患者中生產(chǎn)CAR-T細胞是可行的，同時，患者對CAR-T細胞輸注具有良好的耐受性，且沒有導(dǎo)致任何嚴重的毒性作用。這種治療方法使體內(nèi)B細胞快速清除，同時伴隨著外周血中CAR-T細胞的快速擴增。患者3個月后癥狀緩解，所有免疫抑制劑(包括糖皮質(zhì)激素)均已停用，并在18個月內(nèi)無疾病復(fù)發(fā)跡象。
圖2：CAR-T細胞療法應(yīng)用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療結(jié)果
在2024年2月22日醫(yī)學(xué)界頂級期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了一篇15例樣本量CD19 CAR-T細胞治療自身免疫性疾病的論著，題目為CD19 CAR T-Cell Therapy in Autoimmune Disease — A Case Series with Follow-up[3]。文中評估了15名患有嚴重系統(tǒng)性紅斑狼瘡（8名患者）、特發(fā)性炎性肌?。?名患者）或系統(tǒng)性硬化癥（4名患者）的患者，在用氟達拉濱和環(huán)磷酰胺進行預(yù)處理后，接受了單次CD19 CAR-T細胞輸注。這些患者在輸注CAR-T后接受中位隨訪15個月（范圍為 4 至 29 個月）后，所有8名SLE患者均根據(jù)SLE緩解定義（DORIS）緩解標(biāo)準(zhǔn)實現(xiàn)了疾病緩解。所有4名SSC患者的歐洲硬皮病試驗和研究組活動指數(shù)的得分也有所下降，表明疾病活動度較低（圖3）。
圖3：CD19 CAR T細胞療法在自身免疫性疾病中的臨床療效
在安全性方面，該療法總體耐受性良好。10例患者出現(xiàn)輕度細胞因子釋放綜合征（CAR-T療法的炎癥副作用），1例患者出現(xiàn)中度細胞因子釋放綜合征，1例患者出現(xiàn)眩暈。沒有報告與治療相關(guān)的嚴重不良事件。
圖4：CD19 CAR-T細胞療法在自身免疫性疾病中的短期安全性
圖5：CD19 CAR-T細胞療法在自身免疫性疾病中的長期安全性
在該病例系列中，CD19 CAR-T細胞轉(zhuǎn)移在三種不同的自身免疫性疾病中似乎是可行、安全和有效的，為進一步的對照臨床試驗提供了依據(jù)（圖4、圖5）。
2、靶向CD19的CAR-T治療難治性抗合成酶綜合征
2023年2月，Georg Schett 團隊等人在《柳葉刀》發(fā)表臨床研究論文：CD19-targeted CAR-T cells in refractory antisynthetase syndrome[4]，使用CAR-T細胞療法成功治療了一種新的自身免疫疾病——特發(fā)性炎性肌病。
這名患者患有自身免疫疾病特發(fā)性炎性肌病的亞型——抗合成酶抗體綜合征（圖6）。這是一種嚴重的自身免疫性炎癥性肌肉疾病，該疾病是由于體內(nèi)參與氨基酸合成的氨酰-tRNA合成酶被免疫系統(tǒng)錯誤攻擊所導(dǎo)致的，從而影響各種細胞的功能。
2、靶向CD19的CAR-T治療難治性抗合成酶綜合征
2023年2月，Georg Schett 團隊等人在《柳葉刀》發(fā)表臨床研究論文：CD19-targeted CAR-T cells in refractory antisynthetase syndrome[4]，使用CAR-T細胞療法成功治療了一種新的自身免疫疾病——特發(fā)性炎性肌病。
這名患者患有自身免疫疾病特發(fā)性炎性肌病的亞型——抗合成酶抗體綜合征（圖6）。這是一種嚴重的自身免疫性炎癥性肌肉疾病，該疾病是由于體內(nèi)參與氨基酸合成的氨酰-tRNA合成酶被免疫系統(tǒng)錯誤攻擊所導(dǎo)致的，從而影響各種細胞的功能。
圖6：抗合成酶綜合征的體征
圖7：CAR T細胞處理后肌酐激酶濃度變化
圖8:CAR T細胞的數(shù)量在體內(nèi)的變化
圖9：患者肌炎的病變完全消退且呼吸道癥狀有所改善
這是世界首個使用CAR-T細胞療法成功治療的抗合成酶抗體綜合征患者，也是繼系統(tǒng)性紅斑狼瘡后，第二種被CAR-T成功治療的自身免疫疾病。
3、靶向BCMA的rCAR-T治療重癥肌無力
重癥肌無力（Myasthenia Gravis，MG）是一種神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫性疾病，最常見的原因是身體的免疫系統(tǒng)攻擊了神經(jīng)細胞與肌肉信息交流處的蛋白，導(dǎo)致肌肉無力。
CAR-T細胞療法可能會產(chǎn)生嚴重副作用，這對于晚期癌癥患者而言能夠接受，但對重癥肌無力這種慢性自身免疫性疾病而言似乎不值得冒險。通常情況下，通過向T細胞遞送并整合DNA來構(gòu)建CAR-T細胞，這導(dǎo)致遞送的DNA在T細胞中持續(xù)存在，且會隨著細胞分裂而復(fù)制，這可能導(dǎo)致放大效應(yīng)和嚴重副作用。
為了避免CAR-T細胞療法的這種副作用，Cartesian Therapeutics 開發(fā)了一種使用mRNA代替DNA對T細胞進行重編程改造的新平臺——RNA Armory®，通過脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送的mRNA不會在T細胞基因組中整合，因此不會隨細胞分裂而復(fù)制。這種基于mRNA的CAR-T細胞療法是一種短期療法，需要多次重復(fù)注射。
Cartesian公司開發(fā)的DESCARTES-08的療法（圖10），是首個基于RNA的CAR-T細胞（rCAR-T）治療自身免疫性疾病的新療法，并首次推進到了臨床試驗中，這項臨床試驗旨在確定理想劑量，有效減輕重癥肌無力患者的肌肉無力癥狀，并將副作用降到最低。
3、靶向BCMA的rCAR-T治療重癥肌無力
重癥肌無力（Myasthenia Gravis，MG）是一種神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫性疾病，最常見的原因是身體的免疫系統(tǒng)攻擊了神經(jīng)細胞與肌肉信息交流處的蛋白，導(dǎo)致肌肉無力。
CAR-T細胞療法可能會產(chǎn)生嚴重副作用，這對于晚期癌癥患者而言能夠接受，但對重癥肌無力這種慢性自身免疫性疾病而言似乎不值得冒險。通常情況下，通過向T細胞遞送并整合DNA來構(gòu)建CAR-T細胞，這導(dǎo)致遞送的DNA在T細胞中持續(xù)存在，且會隨著細胞分裂而復(fù)制，這可能導(dǎo)致放大效應(yīng)和嚴重副作用。
為了避免CAR-T細胞療法的這種副作用，Cartesian Therapeutics 開發(fā)了一種使用mRNA代替DNA對T細胞進行重編程改造的新平臺——RNA Armory®，通過脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送的mRNA不會在T細胞基因組中整合，因此不會隨細胞分裂而復(fù)制。這種基于mRNA的CAR-T細胞療法是一種短期療法，需要多次重復(fù)注射。
Cartesian公司開發(fā)的DESCARTES-08的療法（圖10），是首個基于RNA的CAR-T細胞（rCAR-T）治療自身免疫性疾病的新療法，并首次推進到了臨床試驗中，這項臨床試驗旨在確定理想劑量，有效減輕重癥肌無力患者的肌肉無力癥狀，并將副作用降到最低。
圖10：Cartesian的RNA Armory技術(shù)平臺工作原理
近日，加州大學(xué)歐文分校、北卡羅來納大學(xué)教堂山分校、邁阿密大學(xué)和Cartesian公司的研究人員合作，在《The Lancet Neurology》期刊發(fā)表了題為：Safety and clinical activity of autologous RNA chimeric antigen receptor T-cell therapy in myasthenia gravis (MG-001): a prospective, multicentre, open-label, non-randomised phase 1b/2a study的研究論文[5]。
在這項臨床試驗中，共有14名患有廣泛性重癥肌無力的患者接受了不同劑量的rCAR-T細胞療法（Descartes-08），靶向產(chǎn)生重癥肌無力抗體的細胞。
3名患者在治療后完全或近乎完全癥狀消除，并持續(xù)6個月無癥狀。2名患者不再需要慢性靜脈注射免疫球蛋白治療。治療過程中沒有出現(xiàn)劑量限制毒性、細胞因子釋放綜合征或神經(jīng)毒性，常見的不良事件有頭痛（6/14）、惡心（5/14）、嘔吐（3/14）和發(fā)燒（4/14），這些不良事件在輸注后24小時內(nèi)消退。
在這項臨床試驗中，共有14名患有廣泛性重癥肌無力的患者接受了不同劑量的rCAR-T細胞療法（Descartes-08），靶向產(chǎn)生重癥肌無力抗體的細胞。
3名患者在治療后完全或近乎完全癥狀消除，并持續(xù)6個月無癥狀。2名患者不再需要慢性靜脈注射免疫球蛋白治療。治療過程中沒有出現(xiàn)劑量限制毒性、細胞因子釋放綜合征或神經(jīng)毒性，常見的不良事件有頭痛（6/14）、惡心（5/14）、嘔吐（3/14）和發(fā)燒（4/14），這些不良事件在輸注后24小時內(nèi)消退。
圖11：接受治療12周時疾病嚴重程度指標(biāo)的改變
在這項首次針對自身免疫性疾病的rCAR-T細胞療法臨床試驗中，Descartes-08總體上是安全且耐受性良好的。在輸注后長達9個月的隨訪中，重癥肌無力嚴重程度量表顯示了有臨床意義的下降（圖11）。這提示了rCAR-T細胞療法可作為一種潛在的治療重癥肌無力和其他自身免疫性疾病的新方法。
CAR-T細胞已經(jīng)成功地應(yīng)用于自身免疫性疾病的治療中，這種方法的獨特性，不僅因為它是有效的、個性化的轉(zhuǎn)基因自體細胞產(chǎn)品，還因為其通過一次性干預(yù)獲得長期無藥物緩解，這種方法可能預(yù)示著自身免疫性疾病治療的新時代，即將長期免疫抑制的當(dāng)前治療原則轉(zhuǎn)化為一種不需要進一步治療的免疫重置策略。針對CAR-T細胞治療自身免疫性疾病的潛在應(yīng)用仍需進一步研究，且已有大量研究正在進行中，并將更多地闡明這種治療方法的潛力。
參考文獻
1、J. D B ,Zoltan A ,A. J B , et al.CAR T therapy beyond cancer: the evolution of a living drug[J].Nature,2023,619(7971):707-715.
2、Dimitrios M ,Gerhard K ,Simon V , et al.CD19-Targeted CAR T Cells in Refractory Systemic Lupus Erythematosus[J].New England Journal of Medicine,2021,385(6):567-569.
3、Müller F ,Taubmann J ,Bucci L , et al.CD19 CAR T-Cell Therapy in Autoimmune Disease - A Case Series with Follow-up.[J].The New England journal of medicine,2024,390(8):687-700.
4、Fabian M ,Sebastian B ,Johannes K , et al.CD19-targeted CAR T cells in refractory antisynthetase syndrome[J].The Lancet,2023,401(10379):815-818.
5、Volkan G ,Michael B ,Metin K , et al.Safety and clinical activity of autologous RNA chimeric antigen receptor T-cell therapy in myasthenia gravis (MG-001): a prospective, multicentre, open-label, non-randomised phase 1b/2a study.[J].The Lancet. Neurology,2023,22(7):578-590.
免責(zé)聲明:深圳細胞谷致力于研究細胞與基因療法,為推動新興技術(shù),讓更多人了解生物醫(yī)藥新發(fā)展。本文內(nèi)容僅作信息交流使用,本平臺對文中內(nèi)容、陳述、觀點判斷保持中立,不代表深圳細胞谷立場和觀點。本文相關(guān)信息不得用作診斷或治療,不能代替專業(yè)醫(yī)學(xué)意見,本公司網(wǎng)站將不承擔(dān)任何責(zé)任。以上聲明內(nèi)容的最終解釋權(quán)歸本公司網(wǎng)站所有,本聲明將適用本公司網(wǎng)站所有時間分享的文章,謝謝合作! 版權(quán)說明:文章版權(quán)歸深圳細胞谷所有,歡迎個人轉(zhuǎn)發(fā)發(fā)至朋友圈,媒體或機構(gòu)在未經(jīng)授權(quán)下,以任何形式轉(zhuǎn)載載到其他平臺,將視為侵權(quán)。如需轉(zhuǎn)載，請聯(lián)系郵箱：contact@sz-cell.com
CAR-T細胞已經(jīng)成功地應(yīng)用于自身免疫性疾病的治療中，這種方法的獨特性，不僅因為它是有效的、個性化的轉(zhuǎn)基因自體細胞產(chǎn)品，還因為其通過一次性干預(yù)獲得長期無藥物緩解，這種方法可能預(yù)示著自身免疫性疾病治療的新時代，即將長期免疫抑制的當(dāng)前治療原則轉(zhuǎn)化為一種不需要進一步治療的免疫重置策略。針對CAR-T細胞治療自身免疫性疾病的潛在應(yīng)用仍需進一步研究，且已有大量研究正在進行中，并將更多地闡明這種治療方法的潛力。
參考文獻
1、J. D B ,Zoltan A ,A. J B , et al.CAR T therapy beyond cancer: the evolution of a living drug[J].Nature,2023,619(7971):707-715.
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4、Fabian M ,Sebastian B ,Johannes K , et al.CD19-targeted CAR T cells in refractory antisynthetase syndrome[J].The Lancet,2023,401(10379):815-818.
5、Volkan G ,Michael B ,Metin K , et al.Safety and clinical activity of autologous RNA chimeric antigen receptor T-cell therapy in myasthenia gravis (MG-001): a prospective, multicentre, open-label, non-randomised phase 1b/2a study.[J].The Lancet. Neurology,2023,22(7):578-590.
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