同種異體CAR-NK細(xì)胞治療腫瘤的安全性、有效性和決定因素：1/2期試驗(yàn)
作者通過逆轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)臍帶血來源的NK細(xì)胞以表達(dá)抗CD19 CAR，還表達(dá)了IL-15來增強(qiáng)CAR-NK細(xì)胞在體內(nèi)的擴(kuò)增，同時(shí)表達(dá)了誘導(dǎo)性caspase-9（iC9）自殺基因，可在出現(xiàn)不可接受的毒性作用情況下誘導(dǎo)CAR-NK細(xì)胞凋亡，從而增加其安全性。最終回輸?shù)腃AR19/IL-15 NK細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)效率中位數(shù)為72.4%（范圍22.7-91.1，逆轉(zhuǎn)錄病毒載體在NK細(xì)胞中轉(zhuǎn)染效率高，慢病毒載體轉(zhuǎn)染效率低，僅有20%）?；剌敭a(chǎn)品中CD3陽性T細(xì)胞含量的中位數(shù)為2,000個(gè)細(xì)胞/kg（約含2%，范圍為每公斤體重30-16,000個(gè)細(xì)胞）。深圳細(xì)胞谷目前已實(shí)現(xiàn)NK細(xì)胞制備的重大突破，外周血來源NK細(xì)胞純度高達(dá)96%，T細(xì)胞占比小于1%。且基于逆轉(zhuǎn)錄病毒載體制備的CD19 CAR-NK，轉(zhuǎn)導(dǎo)陽性率高達(dá)60%～80%，能夠更好地推進(jìn)NK及CAR-NK的臨床研究。
該臨床試驗(yàn)的主要目標(biāo)是安全性和有效性評(píng)估，定義為治療第30天時(shí)的總緩解率（OR），次要目標(biāo)包括第100天時(shí)的總緩解率、無進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）和CAR19/IL-15 NK細(xì)胞的持久性。結(jié)果顯示，患者沒有出現(xiàn)嚴(yán)重細(xì)胞因子釋放綜合征、神經(jīng)毒性或移植物抗宿主病。第30天和第100天的OR率均為48.6%。一年總生存率和無進(jìn)展生存率分別為68%和32%，獲得OR的患者有更高水平的CAR-NK細(xì)胞數(shù)量和更長的持久性。
使用來自健康供體的同種異體免疫細(xì)胞與來自自體患者的細(xì)胞相比具有若干優(yōu)勢，包括從單個(gè)供體產(chǎn)生多種治療細(xì)胞劑量，可以冷凍保存以備現(xiàn)貨使用，使同種異體產(chǎn)品具有成本效益，易于獲得，并具有持續(xù)和高質(zhì)量療效的潛力?？偠灾?，該研究表明CAR19/IL-15 CBU-NK細(xì)胞具有與自體CAR19-T細(xì)胞相似的功效，但是安全性卻顯著提升，因?yàn)镃AR19/IL-15 CBU-NK細(xì)胞與顯著的CRS或神經(jīng)毒性無關(guān)。此外，該研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了CAR-NK細(xì)胞生產(chǎn)的異體供體選擇標(biāo)準(zhǔn)和確定供體特異性反應(yīng)預(yù)測因子的重要性，為今后使用CBU來源的NK細(xì)胞臨床試驗(yàn)的供體選擇標(biāo)準(zhǔn)提供了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)和科學(xué)依據(jù)。
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