時間節(jié)律——影響細胞治療療效的因素之一


此后,作者進一步發(fā)現(xiàn)腫瘤中免疫細胞的增殖和凋亡等能力在不同時間節(jié)點沒有展示出不同,但注射阻斷劑(LFA-1)能有效抑制ZT13組的腫瘤內(nèi)免疫細胞浸潤,這表明時間節(jié)律很可能是影響了免疫細胞對腫瘤的浸潤功能。
隨后,作者通過注射免疫細胞至處于不同時間節(jié)律的荷瘤小鼠模型,進一步確認其浸潤是受到時間節(jié)律的影響。作者分別給處于ZT1和ZT13的荷瘤小鼠注射了OVA-specific CD8+T細胞(OT-l cell),2小時后觀察發(fā)現(xiàn)ZT13注射的小鼠腫瘤內(nèi)CD8+T細胞數(shù)量更多,且后續(xù)數(shù)日的腫瘤控制效果更佳。鑒于LFA-1是一種整合素抗體,作者還在不同時間段觀察了LFA-1的抗原在腫瘤血管內(nèi)皮細胞上的表達量。結(jié)果表明,細胞間粘附因子1(ICAM-1)是其中唯一表現(xiàn)出晝夜節(jié)律的分子。此后,作者在“時間節(jié)律基因”敲除小鼠(Cdh5creERT2:Bmal1flox, Bmal1DEC)體內(nèi)觀察到ICAM-1不再隨時間變化而變化,并且淋巴細胞浸潤也不再出現(xiàn)時間節(jié)律。
在免疫表型方面,作者比較了不同時間節(jié)點收獲的腫瘤中,高表達抗腫瘤基因的淋巴細胞與高表達促腫瘤基因的淋巴細胞,非耗竭CD8+細胞與耗竭CD8+細胞等比值指標,發(fā)現(xiàn)這些免疫表型也受到時間節(jié)律的影響。在發(fā)現(xiàn)T細胞激活等基因表達也與時間節(jié)律相關后,作者聚焦于PD-1受體的表達量,通過RNA層面和表面蛋白兩個層面確認了PD-1受體在腫瘤內(nèi)CD8+T細胞上的表達受時間節(jié)律調(diào)節(jié)的現(xiàn)象。為了確認腫瘤內(nèi)CD8+T細胞的PD-1表達與時間節(jié)律相關,研究團隊還在體內(nèi)實驗中使用了“時間節(jié)律基因”敲除小鼠(Cd4cre:Bmal1flox, Bmal1DT)進行研究,結(jié)果表明PD1受體在腫瘤內(nèi)CD8+T細胞上的表達變化在“時間節(jié)律基因”敲除小鼠體內(nèi)消失。
為了探究時間節(jié)律是否影響PD-1抗體治療的效果,作者構(gòu)建了黑色素瘤小鼠,并發(fā)現(xiàn)ZT1時間段注射PD-1抗體的效果不如ZT13時間段給藥,且這一注射時間的不同,持續(xù)影響其后十數(shù)日的抗腫瘤效果。進一步的實驗表明,注射PD-1抗體后,在ZT13時間段分離出來的腫瘤內(nèi)CD8+T細胞在分泌能力和因子表達上稍強。最后,作者收集了不同時間段切除的黑色素瘤樣本,通過分析樣本的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù),作者發(fā)現(xiàn)時間節(jié)律對淋巴細胞的影響同樣在人身上存在。其中,作者著重提及了盡管CD8+T細胞在人黑色素瘤的浸潤頂峰是下午早段,但這一時間的腫瘤內(nèi)CD8+T細胞的耗竭程度也會更高。
概括而言,本文介紹了時間節(jié)律對免疫細胞尤其是CD8+T細胞,在腫瘤治療方面的影響。研究團隊在小鼠身上發(fā)現(xiàn)CD8+T細胞在晚上(ZT13)的腫瘤浸潤程度更高,且在晚上對荷瘤小鼠進行免疫細胞療法或抗體療法都能獲得更好的治療效果。相應地,時間節(jié)律對人的黑色素瘤瘤內(nèi)淋巴細胞的數(shù)量及生物特征也有影響,該研究或許可以幫助免疫細胞療法更好地發(fā)揮抗腫瘤作用。
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