CAR-T細胞臨床治療全流程介紹：以淋巴瘤為例
腫瘤患者如何知道自己的病情是否能夠進行CAR-T治療呢？臨床上有很多判定標(biāo)準(zhǔn)，以《中國臨床腫瘤學(xué)會 (CSCO) CAR-T細胞治療惡性血液腫瘤及免疫靶向治療相關(guān)感染管理指南》為例，如圖二所示，患者需要在醫(yī)生的指導(dǎo)下進行病史采集和體格檢查、實驗室檢查、影像學(xué)檢查等，醫(yī)生根據(jù)檢查結(jié)果和身體指標(biāo)來進行評估患者是否滿足治療條件。
圖三：體力狀況ECOG評分標(biāo)準(zhǔn)(5分法)
采集病人外周血單個核細胞前依然需要對患者身體狀況和血細胞狀態(tài)進行檢查，這是為了判定病人自己的T細胞狀態(tài)是否能滿足自體CAR-T細胞制備需求，如果活性太差則考慮使用來自健康人的異體T細胞進行制備?？赡苡绊懥馨图毎杉囊蛩赜泻芏啵@些因素主要由以下幾種生化物質(zhì)決定。首先，分血前避免淋巴細胞毒性藥物，以防T細胞采集失敗，也要盡可能避免使用免疫抑制劑以防降低免疫系統(tǒng)的活力。粒細胞集落刺激因子（G-CSF）誘導(dǎo)干細胞動員，而白細胞分離產(chǎn)品中的干細胞在通過病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)進行基因改造的過程中存在惡性轉(zhuǎn)化風(fēng)險，因此在白細胞分離之前應(yīng)停止G-CSF。皮質(zhì)激素會導(dǎo)致血液循環(huán)中的淋巴細胞快速消耗，低至中等劑量激素可能導(dǎo)致淋巴細胞輕微減少。伊布替尼可選擇性抑制Th2反應(yīng)并降低T細胞中耗竭標(biāo)志物PD-1表達，可能增強CAR-T細胞功能，所以布魯頓酪氨酸激酶 (BTK)抑制劑可使用至細胞分離前，與CAR-T細胞同時使用的研究正在進行中[4]。
單采前，臨床醫(yī)師需權(quán)衡單采的緊迫性和化療藥物應(yīng)用的必要性。目前，考慮到CAR-T治療可能帶來的臨床獲益，單采的理想時間可能是在確定復(fù)發(fā)時，某些化療治療不利于單采，或需要延遲應(yīng)用以幫助淋巴細胞的恢復(fù)[5]。
在單個核細胞采集后、CAR-T細胞輸注前可能會給予橋接治療，橋接治療不包括淋巴細胞清除化療。目的是防止疾病快速進展、減少腫瘤負荷、緩解腫瘤相關(guān)癥狀。如果CAR-T細胞的預(yù)計周轉(zhuǎn)時間很短，那么在疾病穩(wěn)定、腫瘤負荷低的情況下可省略橋接治療。如果在CAR-T細胞制備期間，醫(yī)生判斷患者腫瘤進展可能會影響細胞回輸，可考慮給予橋接治療，具體治療方案如圖五所示。
圖五：血液淋巴瘤治療方案示例
淋巴瘤患者選擇橋接治療時，考慮的因素包括既往化療及免疫化療的緩解情況、總腫瘤負荷和腫瘤侵犯的分布和部位、患者的身體狀況、單采的時機、患者的病理特征等。方案不宜過強，否則毒副反應(yīng)可能會影響后續(xù)清淋化療及細胞回輸。橋接治療必須在淋巴細胞清除化療前7天完成[6]。
為了清除患者體內(nèi)正常的淋巴細胞，消除免疫抑制因素，創(chuàng)造一個有利于CAR-T細胞擴增的免疫微環(huán)境，在CAR-T回輸前還需要進行淋巴細胞清除化療。淋巴細胞清除化療常用方案為氟達拉濱+環(huán)磷酰胺 (FC方案)?；熃Y(jié)束后，患者的免疫水平大幅度下降，這個過程中需要防止病人感染，常見的感染防控措施如圖六所示。
圖六：清淋化療后的感染預(yù)防措施
4、CAR-T細胞回輸
CAR-T細胞回輸前 (CAR-T細胞產(chǎn)品解凍前)需要再次綜合評估患者臨床狀態(tài)，包括生命體征 (體溫、血壓、血氧飽和度、心率)、有無活動性感染以及器官功能等?；顒有愿腥竞托枰龎核幹委煹牡脱獕菏荂AR?T細胞回輸?shù)慕勺C，需要延遲CAR-T細胞回輸直到感染或低血壓被完全治療或控制。
圖八：輸注示意圖
CAR-T細胞回輸十分關(guān)鍵，需要滿足許多臨床條件才能進行，如建立中心靜脈通路，最好使用雙腔或三腔導(dǎo)管，用于靜脈輸液以及可能使用的血管加壓藥；臨床上嚴(yán)重心律失常時進行心電監(jiān)護，以及根據(jù)臨床指征進行額外監(jiān)護；根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)機構(gòu)指南，建議對腫瘤負荷大且組織學(xué)具有侵襲性的患者進行腫瘤溶解預(yù)防和監(jiān)測；在已知會導(dǎo)致CAR-T細胞相關(guān)神經(jīng)毒性的CAR-T細胞治療輸注當(dāng)天開始癲癇發(fā)作的預(yù)防等[7]。
CAR-T細胞回輸前檢查產(chǎn)品信息，進行產(chǎn)品復(fù)融，調(diào)整輸液速度，開始回輸細胞，一般保證細胞復(fù)蘇結(jié)束到全部回輸時間控制在30分鐘內(nèi)，記錄開始回輸和結(jié)束回輸時間，監(jiān)測患者血壓、心率等指標(biāo)，觀察患者有無任何不良反應(yīng)。
5、回輸后患者監(jiān)測及不良反應(yīng)處理
回輸后專家會進行毒副反應(yīng)監(jiān)測及療效評價，輸注后0-28天持續(xù)監(jiān)測，檢測方式如圖九所示。輸注后28-100天的監(jiān)測推薦如圖九所示。
圖九：輸注后0-28天的監(jiān)測推薦
在輸注后通?；颊邥霈F(xiàn)一些不良反應(yīng)如細胞因子釋放綜合征、神經(jīng)系統(tǒng)毒性、心血管毒性、血細胞減少、腫瘤細胞溶解綜合征等，對于這些不良反應(yīng)臨床上已經(jīng)有了較為完善的處理方案。
細胞因子釋放綜合征（CRS）：是由免疫治療引起的內(nèi)源性或輸注的T細胞以及體內(nèi)其他免疫細胞激活所產(chǎn)生的—種超生理反應(yīng)，IL-6/IL-6R是CRS發(fā)生的主要介質(zhì)。大量淋巴細胞或骨髓細胞激活并釋放出炎性細胞因子(例如IFN-γ, IL- 6, TNF-α, IL-2)引起全身性SIRS、休克和血管滲漏，常見的CRS如圖十所示。
圖十：CRS的主要表現(xiàn)與CRS相關(guān)的嚴(yán)重事件
臨床上CRS根據(jù)嚴(yán)重程度可以分為4個等級，不同等級對應(yīng)不同的應(yīng)對方法。
圖十一：CRS分級標(biāo)準(zhǔn)
圖十二：不同等級CRS的處理方法
神經(jīng)毒性或ICANS：免疫治療后或繼發(fā)于輸注T細胞或內(nèi)源性免疫效應(yīng)細胞激活或應(yīng)答所導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病理過程和功能失調(diào)。常見的臨床表現(xiàn)為腦病、震顫、頭暈、失語和譫妄，嚴(yán)重的致命性事件包括癲癇、白質(zhì)腦病和腦水[8.9]。神經(jīng)毒性也有具體的分級和應(yīng)對方案。
圖十三：神經(jīng)毒性的分級
心血管并發(fā)癥：10%-20%的CAR-T治療患者會出現(xiàn)，CAR-T心臟毒性的風(fēng)險因素包括≥2級CRS、疾病負荷高以及既往暴露于心臟毒素(包括蒽環(huán)類藥物、放療和酪氨酸激酶抑制劑)后出現(xiàn)的心功能不全 。CAR-T細胞輸注前進行全面心血管評估、適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測以及風(fēng)險降低策略可減少CAR-T心血管并發(fā)癥。
腫瘤細胞溶解綜合征（TLS）：由于腫瘤細胞的大量崩解，釋放出細胞內(nèi)容物和代謝產(chǎn)物而引起的一組征候群:包括高尿酸血癥、高磷酸血癥、低鈣血癥、高鉀血癥、急性尿酸性腎病等臨床表現(xiàn)。
6、回輸后長期隨訪
長期隨訪應(yīng)由一個多學(xué)科團隊 (CAR-T醫(yī)生、特定疾病專家、長期隨訪護理人員、數(shù)據(jù)管理員、臨床研究人員)進行，以獲取疾病狀態(tài)和遲發(fā)效應(yīng)。長期血細胞減少、低丙種球蛋白血癥和感染是常見的；神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥和肺毒性增加死亡風(fēng)險；繼發(fā)性惡性腫瘤罕見。
圖十四：長期隨訪門診進行的檢查推薦
二、深圳細胞谷臨床細胞產(chǎn)品服務(wù)
深圳細胞谷已經(jīng)和華中科技大學(xué)深圳協(xié)和醫(yī)院，廣州婦女兒童醫(yī)院等多家醫(yī)院合作開展CAR-T臨床研究，能夠提供高標(biāo)準(zhǔn)的CAR-T細胞產(chǎn)品，已經(jīng)用于三十余例臨床患者，治療效果顯著。從拿到臨床提供的病人血樣當(dāng)天計算，約12天就能完成細胞制備，省內(nèi)可采取新鮮制劑形式運輸，2-8℃運輸，50ml/回輸袋；省外可凍存制劑運輸。
深圳細胞谷可提供全程專屬式服務(wù)，幫助患者及醫(yī)生專注于治療，團隊分工明確，確保各個環(huán)節(jié)充分對接。
圖十六：深圳細胞谷全流程服務(wù)模式
參考文獻：
[1] Upadhaya S, et al. Nat Rev Drug Discov. 2021 Jul;20(7):503-504.
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[4]應(yīng)志濤, 等. 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院嵌合抗原受體T細胞治療淋巴瘤全流程管理原則. 白血病·淋巴瘤 2021; 30(11):674-684.
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[7]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Management of Immunotherapy-Related Toxicities. 2022 v1.
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[9] Lee DW, et al. Blood. 2014 Jul 10;124(2):188-95.
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